2017年7月11日 星期二

細胞週期系列之四 癌細胞之特徵 07-12-2017


  細胞週期系列之四  癌細胞之特徵





00. 癌細胞之特徵(Characteristics of cancer cells)

1低度分化(Dedifferentiated)

2無附著的依賴性(Less adherent)

3喪失細胞週期的控制機制(Loss of cell cycle control)

4組織侵犯及轉移(Tissue invasion and metastasis)

5迴避細胞凋亡(Evading Apoptosis)

6對抗生長因子不敏感(Insensitivity to antigrowth factor)

7突變率增加(Increased mutation rate)

8血管新生(angiogenesis)

00.所標示的癌細胞八大特徵,在以下的敘述中均會提及。

表格來源:




1.癌細胞無附著的依賴性(No anchorage dependence)

    大多數的正常細胞,須與相鄰的細胞附著,同時也須要附著於細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM)才能生長。

(血球細胞不須與相鄰細胞附著,也不須附著於細胞外基質為例外)

如因為任何原因,正常細胞與細胞外基質(ECM)以及相鄰細胞脫落,正常細胞會凋亡(Apoptosis)

    癌細胞(cancer cells)則無附著的依賴性,與細胞外基質或相鄰細胞脫落,癌細胞仍能存活,也因為如此使癌細胞能形成轉移(Metastasis)現象。





01. 右邊的細胞,細胞膜上整合素(Integrins)的種類與左邊細胞不同,甚至與下方之細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM)也不同,因此無法附著,脫落而凋亡(Apoptosis)

※整合素(Integrins)為細胞膜上主要的附著分子(Adhesion Molecules)








02. 癌細胞因為喪失細胞膜上的附著分子,而無法與相鄰細胞以及細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM) 附著。

圖片來源:




2.癌細胞無接觸抑制作用(No contact inhibitionNo density-dependent inhibition)





03. (a)正常哺乳動物細胞(Normal mammalian cells)生長至與相鄰細胞接觸,即停止生長。正常細胞又須與基質附著才能存活,所以通常只能長成一片。

(b)癌細胞(Cancer cells)既無接觸性抑制,又無附著的依賴性,所以長成一個團塊(clump)後仍能繼續生長。

圖片來源:








04.

(a)正常的哺乳動物細胞(Normal mammalian cells)通常只能長成一片。

(b)癌細胞(Cancer cells)既無接觸性抑制(density-dependent inhibition),又無附著的依賴性(anchorage dependence),所以長成一個團塊(clump)後仍能繼續生長。

圖片來源:




3.癌細胞脫離細胞週期的控制機制(Cancer cell escape the normal cell cycle control mechanisms)

(1)    癌細胞能產生自己的生長因子,使促進細胞生長的訊息持續活化。(Sustaining Proliferative Signaling)

例如:人類的肝癌、肺癌、大腸直腸癌細胞等,會過度表現細胞膜表面的接受器酪胺酸激酶家族 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs),像是ERBB家族中的ERBB1 (EGFR/HER1)ERBB2 (HER2)ERBB3 (HER3) ERBB4 (HER4)
進而活化接受器酪胺酸激酶家族(RTKs)下游的有絲分裂促進素活化之蛋白激酶瀑布反應(Mitogen-activated protein, MAP kinase cascade),使這些癌細胞過度增生。

(2)   癌細胞幾乎能無限期的分裂生長(Immortal)

1癌細胞會過度表現,抑制細胞凋亡的蛋白 (Anti-apoptotic Proteins),如:Bcl-xLBcl-w…Bcl-2家族蛋白成員,使得癌細胞更能抵抗,因外在環境或藥物所誘導的細胞凋亡(Apoptosis)

2海拉細胞(HeLa cell)是取自1951年過逝的黑人婦女,Henrietta Lacks女士的子宮頸癌細胞,至今66年過去了,仍依然活躍於實驗室的培養皿中。

    ※海拉細胞(HeLa cell)19512月美國John Hopkins大學的婦產科醫生Dr. Jones,在診察一位黑人婦女,Henrietta Lacks女士,發現她的子宮頸有疑似癌症的徵狀,於是取出患部組織,交給細胞培養專家Dr. Gey培養,而在1952年培養成功並命名為HeLa細胞
    HeLa細胞促成包括小兒麻痺疫苗、化學療法、基因複製、人類基因圖譜及人工體外授精等,許多重大醫療的突破,甚至被送上太空,以研究人類細胞在無重力狀態的變化。





05. 癌細胞幾乎能無限期的分裂生長(Immortal)。取自美國黑人婦女Henrietta Lacks之子宮頸癌細胞HeLa cells,已經從1951年存活到現在,也就是說已經66歲了,還不論牠在Lacks女士身上曾經存在的時間!

圖片來源:




4.癌細胞能轉移(Metastasis)

   癌細胞能進入血管或淋巴管中,隨血流、淋巴流轉移至遠方的組織。例如肺腺癌細胞能由肺部轉移至腦部。





06. 癌細胞能經由血流、淋巴流轉移(Metastasis)至遠方的組織。

圖片來源:

https://pharmaceuticalintelligence.com/tag/cancer-cell-spread/



5.癌細胞的細胞核中具有端粒酶(Telomerase)

    成人體內除了精母細胞、幹細胞外,其他細胞均無端粒酶。所以會在有絲分裂~50次後,因為染色體兩端的端粒變得太短,而無法繼續有絲分裂→細胞老化而死亡。

    癌細胞細胞核中具有端粒酶(telomerase),可讓染色體兩端的端粒(telomere)長度維持不變。而使得癌細胞能幾乎無限期的分裂下去。





07. 正常體細胞有絲分裂約50次後,因為染色體兩端的端粒(Telomeres)一再的磨損變短,而由年輕的細胞(Young Cell)變成年老的細胞(Aging Cell),甚至死亡的細胞(Dead Cell)

(最右圖)精母細胞、幹細胞以及癌細胞,因為細胞核中具有端粒酶(Telomerase),每次細胞分裂後又將染色體兩端的端粒長度恢復,因此能長時間存活(Immortal)

圖片來源:




6.癌細胞能促進血管新生(Angiogenesis)

    一般的癌細胞生長比正常細胞快速,因此需要更充足的養分及氧氣來維持存活。然而,往往癌細胞生長到一定程度後,會逐漸面臨缺乏養分及氧氣的狀況。

    為了獲得足夠的養分及氧氣,癌細胞會分泌血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),促進血管內皮細胞增生,產生新的血管,以供給更多的養分及氧氣給癌細胞。





08.

a.  致癌刺激(Oncogenic stimuli)→產生癌幹細胞(cancer stem cell) →癌幹細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)

b.  血管內皮生長因子(VEGF)促進血管增生。

圖片來源:




7.癌細胞能迴避免疫系統之破壞(Evading Immune Destruction)

    癌細胞藉由分泌轉型生長因子β(Transforming Growth Factorβ, TGF-β)或其他免疫抑制分子,而抵抗自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK cell) ,和細胞毒殺性T細胞(Cytotoxic Tlymphocyte)之攻擊。   





09. 癌細胞藉由分泌轉型生長因子β(Transforming Growth Factorβ, TGF-β)而能抑制的白血球:

(1)細胞毒殺性T淋巴球(CD8+ cell)

(2)幫助型T淋巴球(CD4+ cell)

(3)自然殺手細胞(Natural killer)

(4)樹突細胞(Dendritic cell)

(5)巨噬細胞(Macrophage)

(6)嗜中性球(Neutrophil)

圖片來源:





8.癌細胞是低度分化(Dedifferentiated)的細胞

(1)    成體的細胞都已經是高度分化(highly differentiated)的細胞≒細胞的結構以及功能都已經相當的特殊化(specialization)

(2)    癌細胞則反其道而行,仍處於低度分化的狀態。





10. 正常的氣管細胞、小腸細胞具有特化之纖毛(cilia);癌細胞分化程度低,因此不具有纖毛。






11. 癌症發生原因之總覽(Overview of Carcinogenesis)

(1)    環境因子導致DNA損傷(Environmental agents that damage DNA)

      1化學物質(Chemicals)

      2輻射(Radiation)

      3病毒(Viruses)

(2)    DNA損傷修補成功(Successful repair)→恢復為正常細胞(Normal cell)

(3)   遺傳的突變影響DNA修補基因的表現(Inherited mutations in genes affecting)

     1DNA修補(DNA repair):例如著色性乾皮症(xeroderma pigmentosum) 

        患者,對紫外線(UV)非常敏感。稍微被紫外線(UV)照射,DNA修補基因

        就會發生突變。

      2細胞生長(Cell growth)

      3細胞凋亡(Apoptosis)

(4)   因為(3)之三點原因→導致 DNA損傷修補失敗(Failed repair)

(5)   DNA損傷(DNA damage)+體細胞突變(Mutations in somatic cells)

(6)   細胞凋亡受損(Impaired apoptosis)+促進細胞生長的致癌基因活化(Activation of growth-promoting oncogenes)+抑制細胞生長的腫瘤抑制基因不活化(Inactivation of tumor suppressor genes)

(7)   基因表現之蛋白質變異;異常的結構及調節蛋白質(Altered gene products(proteins); abnormal structural & regulatory proteins)

(8)   惡性腫瘤產生(Malignant tumor)

圖片來源:



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