2017年7月7日 星期五

細胞週期系列之二 — 細胞週期的調控


細胞週期系列之二    細胞週期的調控

一、 檢查點(Checkpoints)

    2001年諾貝爾生理醫學獎得主之一,美國的利蘭.哈特威爾(Leland Hartwell)提出「檢查點(checkpoint)」的觀念,認為細胞週期中有一些特定的關鍵時期(=檢查點),細胞分裂到檢查點時,必須符合某些特定的條件,細胞週期才會繼續,如此可確保細胞週期進行的正確無誤。

    在真核細胞的細胞週期中,有三個檢查點:

(1)    G1 checkpoint(又稱為限制點,Restriction Point),在G1 phase晚期,進入S phase前,主要檢查細胞的大小、營養狀態、生長因子、和DNA是否有損傷;

(2)    G2 checkpoint,第二個檢查點在G2 phase晚期,就是進入M phase前,主要檢查細胞的大小和DNA是否複製完全;

(3)    M Checkpoint (Spindle assembly checkpoint),第三個檢查點在M phase的過程中,主要檢查染色體的排列,以及染色體的中央節(centromere)是否附著於紡錘絲(Mitotic Spindle)上。



01. 細胞週期有三個檢查點。(The cell cycle is controlled at three checkpoints.)




二、週期素(Cyclins)以及週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinaseCdk)

    2001年諾貝爾生理醫學獎三位得主:美國的利蘭.哈特威爾(Leland Hartwell)以及英國的保羅.納斯(Paul Nurse)和蒂莫漢特(Timothy Hunt)研究發現,在細胞週期中有兩個關鍵因素,組成檢查點的開關(Checkpoint Switches)

檢查點的開關基本上是一種異質雙體激酶(heterodimer kinases),而雙體(dimer)是由以下兩部分組成:

1. 週期素(Cyclin)—調節的次單位(regulatory subunit),以濃度的高低,調節週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性。

2. 週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinaseCdk) —催化的次單位(catalytic subunit)

1Cdk中的某些位點與週期素結合,

2Cdk中的另一些位點也被磷酸化之後,Cdk才具備完全的活性,具有將受質的蛋白質磷酸化之功能。

       
細 胞 中 的 濃 度
功能
週期素(Cyclins)

隨細胞週期的進行,會產生不同種類的週期素,而且濃度有週期性的變化。(02)
Cdk結合後→才能使Cdk產生活性。
週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinaseCdk)
細胞週期的整個過程中,濃度恆定無變化。
啟動DNA的複製以及誘發細胞的有絲分裂,從而趨動細胞周期的進行。

Cdk的周期性激活與失去活性,是推動細胞週期進行的主要因素。CDK激酶分子中存在著一些重要位點,而對這些位點進行磷酸化修飾,是使CDK激酶產生活性的重要調節作用(參考圖05 )

(Cyclin-dependent kinases (CDK) belong to a group of protein kinases originally discovered as being involved in the regulation of the cell cycle.

The cell-cycle control system is based on cyclically activated protein kinases. )




02. 細胞周期檢查點的開關(checkpoint switches)是由以下兩部分組成:

1週期素(Cyclin)

2週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)兩者結合後→才能使Cdk產生活性。

圖片來源:





03. 隨著細胞週期的進行,會產生不同種類的週期素(Cyclins),而且週期素濃度有週期性的變化。

圖片來源:







04. 脊椎動物以及出芽性酵母菌之主要的週期素(Cyclins)和週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)

表格來源:





05. 期素依賴性蛋白激酶(Cdk)活化之步驟。

1與適當之週期素(Cyclin)結合。

2蛋白激酶(protein kinases)磷酸化Cdk的某些位點。添加抑制性的磷酸根(inhibitory phosphate)及促進性的磷酸根(activating phosphate)

3活化的蛋白磷酸酶(activating protein phosphatase)切除抑制性的磷酸根(inhibitory phosphate)→週期素-期素依賴性蛋白激酶複合體具有完全的活性。

圖片來源:




三、週期素(Cyclins)如何被降解(degradation)



06. 期素濃度(cyclin concentration)升高,引發期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活化。但期素完成任務之後,經由泛素化作用(Ubiquitylation),在蛋白酶體(proteasome)中被快速的降解。

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07. 期素與范素(Ubiquitin)結合,而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解。

※蛋白酶體(proteasome)是細胞內除溶素體(Lysosome)外的蛋白質分解構造,是細胞調節特定數量蛋白質和移除摺疊錯誤蛋白質的場所。

圖片來源:





08. 期素(cyclin)與范素(Ubiquitin)結合,而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解之一例。

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四、Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor proteinsCKIs)

    在細胞週期要進入S期之前,有數種Cdk抑制蛋白(CKIs),能抑制期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性,進而抑制細胞週期進入S

    試舉p21蛋白為例,p21蛋白就是一種Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor protein)

    DNA因受X–光照射而損傷(DNA damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) 磷酸化轉錄因子p53→活化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白 →進而抑制Cdk的活性,避免在修補好DNA損傷之前,即進入S期。



p53蛋白的半衰期約為5分鐘,如此短的半衰期,來不及啟動p21基因表現即被分解;磷酸化的p53蛋白半衰期可長達45小時,可啟動p21基因表現,而抑制細胞分裂由G1期進入S期。




09. DNA因受X–光照射而損傷(DNA damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) 磷酸化轉錄因子p53磷酸化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白(Cdk抑制蛋白) →進而抑制Cdk的活性→使得細胞週期停止於G1期無法進入S期。

p53 is involved in preventing the cell from passing from the G1 phase of the cell cycle to S phase if there is damage to the cell's DNA.


    如果p53基因突變,則當DNA損傷時,無法讓p21基因表現p21蛋白(Cdk抑制蛋白),則細胞週期不會停止,最後複製DNA損傷的子細胞,而產生程式性的細胞死亡=凋亡(programmed cell death apoptosis)




10. p53基因突變,則當DNA損傷時,無法讓p21基因表現p21蛋白(Cdk抑制蛋白),則細胞週期不會停止,最後複製的子細胞,產生程式性的細胞死亡(apoptosis)

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